Die neue Aufgabe für Frankreichs Spezialagent OSS 117 scheint nicht besonders schwer. In Rio de Janeiro ist ein Treffen mit dem Altnazi Von Zimmel geplant, der ihm eine Liste mit hochrangigen französischen Nazi-Kollaborateuren aushändigen soll. Doch OSS 117 ist nicht der einzige, der hinter dieser Liste her ist.

Auch Kollegen des CIA und des israelischen Geheimdienstes Mossad jagen Von Zimmel. Die erste Begegnung von OSS 117 mit dem Deutschen endet in einem wilden Schusswechsel.

Von der hübschen Mossad-Agentin Dolorès erfährt OSS 117, dass sie den Auftrag hat, den Altnazi zu entführen, um ihn in Israel vor Gericht zu stellen. Vermutlich deshalb hat Von Zimmel seine Pläne geändert. OSS 117 gelingt es mit Hilfe von Dolorès, den Nazi in seinem Versteck mitten im Regenwald aufzuspüren. Die Agenten werden jedoch entdeckt und gefangengenommen. Von Zimmel offenbart OSS 117 ein furchtbares Geheimnis, das den Franzosen persönlich betrifft. Wenig später kommt es zu einem tödlichen Kampf zwischen den Agenten, Von Zimmel und seiner Privatarmee.

Mit "OSS 117 - Er selbst ist sich genug!" setzen Regisseur Michel Hazanavicius und Hauptdarsteller Jean Dujardin (beide mehrfache Oscar-Gewinner für "The Artist") die abenteuerlichen Erlebnisse des französischen Top-Agenten OSS 117 fort.

Erneut entstand dabei eine herrliche Persiflage auf die Agententhriller der 1960er-Jahre, wobei sich die Beteiligten gegenseitig an politischer Unkorrektheit übertreffen. Neben Jean Dujardin als unfreiwillig komischer Geheimagent OSS 117 agiert Louise Monot ("Kleine wahre Lügen") in der Rolle der cleveren Mossad-Agentin Dolorès. Der aus Wim Wenders-Filmen bekannte Rüdiger Vogler spielt den Altnazi Von Zimmel.